細胞納米機器人突破揭示侵襲性癌癥的原因

科學家們通過使用尖端的顯微鏡幾乎在原子水平上可視化分子，揭示了在我們細胞內運作的最重要和最復雜的“納米機器人”之一的內部運作。

他們發表在《自然》雜志上的新研究揭示了開啟剪接體的關鍵步驟，剪接體是一種使細胞能夠構建復雜蛋白質的細胞機器。

通過詳細揭示剪接體是如何被激活的，科學家們認為這一發現可以為更有效地設計針對它的癌癥藥物鋪平道路。

最先進的顯微鏡

來自倫敦癌癥研究所和德國馬克斯普朗克多學科科學研究所的國際科學家團隊采用最先進的生化和冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)方法來研究剪接體的復雜細節，并回答了關于其工作原理的長期問題。

剪接體像納米機器人一樣運作，處理RNA(從DNA復制的遺傳指令)，這是構建復雜蛋白質的關鍵步驟。

由稱為解旋酶的分子馬達提供動力，剪接體切割并改變RNA代碼以增加遺傳指令的復雜性，以便可以從有限數量的基因中制造許多不同的蛋白質。此過程稱為拼接。

剪接解釋了為什么只有大約20萬個基因的人類可以產生數十萬種不同的蛋白質。這也可能是人類與果蠅如此不同的一個關鍵原因，盡管它們具有相似數量的基因。

癌癥的標志

剪接體中的突變是癌癥的標志 - 它們有助于產生異常蛋白質，從而促進腫瘤生長或使預防癌癥的蛋白質失活。

科學家們使用冷凍電鏡研究了剪接體，這是一種尖端的顯微鏡技術，涉及快速冷凍剪接體并用電子轟擊它們，以幾乎原子級的分辨率獲得其分子結構的3D重建。

他們還采用先進的生化工程方法在激活過程中捕獲剪接體 - 這是以前從未實現的壯舉。這使他們能夠剖析剪接體內發生的精確分子機制，就像工程師拆開發動機一樣，但在亞微觀尺度上。

特別令人感興趣的是稱為SF3B1的核心剪接體亞基，它對剪接體激活至關重要。SF3B1是癌癥中變異最多的剪接體基因，特別是在白血病、葡萄膜黑色素瘤以及胰腺癌和前列腺癌中。

研究人員發現，兩個分子馬達重塑了SF3B1，并在此過程中啟動了剪接。

首先，他們表明，一種名為PRP2的分子馬達與SF3B1相互作用，并以比以前認為的剪接解旋酶全新的方式工作。PRP2不是停留在剪接體的外部，而是沿著正在處理的RNA鏈“行走”，一直到剪接體的核心，在剪接體行進時重新排列剪接體結構，并幫助將剪接體切換到活躍狀態。研究人員認為，其他解旋酶也可能以這種新的和意想不到的方式起作用。

其次，他們發現另一種名為Aquarius的電機也作用于SF3B1，并且對于激活剪接體至關重要。

這些發現代表了我們對剪接體及其如何被解旋酶激活的理解的根本性進展。

倫敦癌癥研究所結構生物學和基因表達教授Vlad Pena教授負責監督研究小組，他說：“剪接體是一種復雜的納米機器人，它使用分子馬達來處理遺傳信息。這些信息被傳遞并形成構建蛋白質的指令。

“我們使用一種新的工程技術來揭示啟動剪接體需要兩個不同的電機PRP2和Aquarius的幫助。這是我們理解剪接體及其分子馬達如何運作的突破性發現。

“剪接在癌癥中經常失調，我們希望我們的工作能夠激發新的研究，這將有助于設計可以針對剪接過程的新癌癥藥物。

發現可以為更好的抗癌藥物鋪平道路

倫敦癌癥研究所首席執行官Kristian Helin教授說：“這些令人興奮的發現代表了我們對細胞中最重要和最復雜的分子機制之一的理解的根本性進展。剪接體不僅使復雜的生命得以存在，而且當出現問題時，它可以產生有助于燃料或維持癌癥的蛋白質。

“通過闡明激活剪接體的逐步過程，這項研究可以為更好的癌癥藥物鋪平道路，以控制其在癌細胞內的運作方式。